【浮世汇389】他的行为太像一个美国企业家了

今天早上，Cell上线了Andrew Rambaut，Kristian Andersen和Edward Holmes等人关于SARS-CoV-2起源的综述，引起了大量转发和热议。从疫情开始，关于病毒起源的分子生物学研究和综述很多都来自于这三个研究组，因此他们也是我引用和评论最多的病毒起源研究专家。Holmes和复旦大学合作，在疫情开始后第一时间在virological.org上传了第一个SARS-CoV-2序列，成为了目前所有诊断试剂和疫苗开发的原始序列；其去年发表的Cell综述是病毒起源的一篇佳作（请见文后链接）。Andersen去年在virological.org和Nature Med的讨论文章指明了病毒起源研究的方向，成为了被引用最多的相关论文（请见文后链接）。因此，这篇最新综述可以说来自于这个领域最权威的专家根据最新信息的重要总结。
之前我在微博上分析病毒序列和解读很多冠状病毒跨种传播出于兴趣，而现在这些内容变成了我的工作核心内容。我目前开发COVID-19疫苗需要分析大量蝙蝠冠状病毒的序列和Western Blot结果，并构建载体和假病毒，解读中和结果；因为这一从兴趣到工作内容的转变，让我对蝙蝠冠状病毒跨种传播有了很多新的专业认识。而这篇最新综述结合了WHO报告，从最新的科学数据角度指出了目前动物跨种传播是SARS-CoV-2的最可能来源。
虽然2013年在通关镇发现的RaTG13是目前已知与SARS-CoV-2基因序列最接近的冠状病毒，但现在科学界的共识是RaTG13不是SARS-CoV-2的祖先，而更可能是两个不同进化分枝上的独立病毒；从ORF1ab等序列判断，另外三种在云南发现的蝙蝠冠状病毒RmYN02，RpYN06和PrC31的潜在基因型重组病毒（尚未被发现）可能与SARS-CoV-2的祖先更为接近，这些研究来自于中国学者和Holmes（O子陵在听歌）。
我经常说，冠状病毒跨种传播十分频繁，但是形成大流行却门槛很高。然而遗憾的是，SARS-CoV-2的蝙蝠宿主或中间动物宿主迄今为止仍未被发现，最初的跨物种传播事件也未被发现，这可能是因为尚未对正确的动物物种或种群进行采样，或者SARS-CoV-2的始祖病毒处于低流行状态。事实上，很多人类病原体（包括埃博拉病毒、丙型肝炎病毒、脊髓灰质炎病毒以及冠状病毒HCoV-HKU1和HCoV-NL63）的动物起源尚未确定， 而学者通过十几年的密集研究才发现了与SARS-CoV具有超过95%的相似性并且使用人ACE2作为受体的蝙蝠冠状病毒，从而锁定了其可能的蝙蝠起源。
关于Lab Leak Theory，历史上全世界lab leak病原体的事件并不罕见，但从未有lab leak引起大流行的情况。这是因为lab leak相对于自然起源更容易发现和控制。这篇综述文章从科学证据上，竭力反驳了Shi组可能出现lab leak的情况。文章全面细致地检索了最好的科学证据：WIV发表的所有bat-CoV研究论文，指出WIV和Shi组只成功分离和培养出3种蝙蝠冠状病毒，WIV1-CoV，WIV16-CoV和Rs4874（Ge et al., 2013； Hu et al., 2017； Yang et al., 2015），这三种病毒与SARS-CoV更为接近，与SARS-CoV-2相距较远。但是RaTG13从未被成功分离和培养。WIV也从未分离或者构建具有完整的Furin序列的蝙蝠冠状病毒。实际上，Furin序列也见于其他冠状病毒如MERS-CoV，HCoV-OC43和HCoV-HKU1；而SARS-CoV-2使用的RRAR序列是非常低效的蛋白酶切割方式。目前仅有的在SARS-CoV中加入Furin序列并不来自WIV（Belouzard et al., 2009；Follis et al., 2006）。另外，被怀疑人工添加的CGG密码子也见于SARS-CoV。颇具争议的Gain-of-Function在疫情前并不是一个具有争议的病毒学研究，国际病毒学界相关研究很多。WIV使用过SARS-CoV和WIV1-CoV骨架作为载体，但与SARS-CoV-2相距甚远。WIV更未开展过反向遗传技术构建活冠状病毒，因此，没有任何科学证据指向lab leak。
同时，SARS-CoV-2不是蝙蝠冠状病毒通过体外传代方法和动物接种适应方法建立的。SARS-CoV-2原始毒株无法感染小鼠，可以感染大量动物的N501Y突变株是在人间广泛流行中形成的。这一点实际被病毒流行过程反复验证。SARS-CoV-2增强病毒适应性从而增加与ACE2结合能力，增加传播能力和免疫逃逸的关键突变（D614G，N501Y，K417N/T，L452R和E484K/Q）全部是在人间大流行后实现的，而不是"实验室内刻意筛选的"。这一病毒在人间流行从而增加适应性的过程，提示病毒早期流行时的序列和表型并不是病毒最佳的适应性状态。
我虽然常说冠状病毒跨种流行频繁，但目前看来，其引发人间大流行的频率似乎也在加快。这篇具有权威性质综述的意图，其实也是我反复强调的，就是寻找到病毒自然起源的动物宿主和跨种传播途径对预防今后的冠状病毒跨种流行至关重要。
附录：
Andersen关于病毒起源的奠基性文章：O子陵在听歌
张永振和Holmes去年关于病毒起源的Cell综述文章：O子陵在听歌